Die Biosynthese von Chinin, einem wichtigen Alkaloid zur Behandlung von Malaria, wurde von einem Forschungsteam des Max-Planck-Instituts für chemische Ökologie in Jena entschlüsselt. Zusammen mit Wissenschaftlern der University of Georgia haben sie entscheidende Enzyme identifiziert, die für die Bildung dieses lebensrettenden Wirkstoffs im Chinarindenbaum (Cinchona spp.) verantwortlich sind. Diese Entdeckung könnte weitreichende Folgen für die biotechnologische Produktion von Naturstoffen haben.
Chinin hat eine lange Geschichte als medizinisches Mittel gegen Malaria, die durch Plasmodium-Parasiten verursacht wird. Der Chinarindenbaum, aus dem Chinin gewonnen wird, stammt ursprünglich aus Südamerika und wurde von Jesuiten im 17. Jahrhundert nach Europa gebracht. Die isolierte Form von Chinin wurde erst Anfang des 19. Jahrhunderts erkannt und spielt bis heute eine wichtige Rolle in der Malariabehandlung, insbesondere in tropischen Regionen, wo die Krankheit häufig ist.
Die wirtschaftliche Bedeutung von Cinchona-Alkaloiden, zu denen auch Chinin gehört, ist enorm, mit einem jährlichen Wert von etwa zwei Milliarden US-Dollar. Die industrielle Gewinnung dieser Alkaloide erfolgt durch die Extraktion aus Chinarinden, was aufwändig und ressourcenintensiv ist. Daher war die Forschung zur Biosynthese dieser Verbindungen über viele Jahre ein zentrales Thema in der Chemie und Botanik. Doch die komplexen Strukturen und die Unkenntnis über die Zwischenprodukte machten es schwierig, den genauen Produktionsprozess zu verstehen.
In früheren Arbeiten gelang es den Forschenden, den ersten Teil des Stoffwechselwegs zu entschlüsseln und das Zwischenprodukt Corynantheal zu identifizieren. Allerdings blieb unklar, wie dieses Zwischenprodukt in die endgültigen Cinchona-Alkaloide umgewandelt wird. Das Forschungsteam setzte sich daher zum Ziel, die Enzyme zu finden, die an dieser Umwandlung beteiligt sind.
Um die Biosynthese zu untersuchen, experimentierten die Wissenschaftler mit markierten Vorläufern, die sie den Blättern und Stängeln des Roten Chinarindenbaums zufügten. Sie verfolgten die Umwandlungen dieser Vorläuferstoffe und identifizierten mehrere unbekannte Zwischenprodukte, die für den Syntheseprozess von Bedeutung sind. Zwei Enzyme konnten schließlich isoliert werden, die für die Umwandlung eines der neu entdeckten Zwischenstoffe, Malonyl-Corynantheol, verantwortlich sind.
Ein weiteres Ziel war es, das Enzym zu finden, das die Umwandlung von Malonyl-Corynantheol in ein neues Zwischenprodukt namens Cinchonium katalysiert. Nach zahlreichen Versuchen gelang es den Forschenden, das entsprechende Gen zu identifizieren und zu bestätigen, dass es sich um eine Transferase handelt. Diese überraschende Entdeckung, dass ein Transferase-Enzym eine so komplexe Reaktion durchführen kann, war ein bedeutender Fortschritt.
Der weitere Prozess der Biosynthese umfasst mehrere Schritte, bei denen zwei verschiedene Enzyme eine Rolle spielen. Diese Enzyme, identifiziert als Oxoglutarat-abhängige Dioxygenase und Cytochrom P450, sind entscheidend für die Bildung des charakteristischen Chinolin-Ringsystems von Chinin. Die Forscher konnten durch diese Umwandlungen nicht nur die bekannten medizinischen Wirkstoffe herstellen, sondern auch neue Derivate entwickeln, die potenziell für therapeutische Anwendungen genutzt werden könnten.
Die Erkenntnisse aus dieser Studie unterstreichen das Potenzial der Natur als Quelle für chemische Innovationen. Sarah O’Connor, die Leiterin der Abteilung Naturstoffbiosynthese am Max-Planck-Institut, hebt hervor, dass diese Entdeckungen weitreichende Perspektiven für die biotechnologische Herstellung von wertvollen Verbindungen eröffnen. In Zukunft könnten die Cinchona-Alkaloide nicht nur durch aufwendige Extraktion, sondern auch durch synthetische Biologie produziert werden, was eine nachhaltigere und effizientere Methode darstellen würde.
Die Ergebnisse dieser Forschung sind nicht nur ein Fortschritt für die medizinische Chemie, sondern auch ein weiterer Schritt in Richtung einer umweltfreundlicheren Produktion von Arzneimitteln. Die Entdeckung der spezifischen Enzyme, die an der Biosynthese beteiligt sind, könnte weitreichende Anwendungsmöglichkeiten in der pharmazeutischen Industrie finden und die Entwicklung neuer Therapien vorantreiben.
